Partidul Național Liberal a fost oficial fondat la 24 mai 1875, când un grup de liberali, printre care Ion C. Brătianu, Mihail Kogălniceanu, A.G. Golescu, Gh. Vernescu, Tache Anastasiu, au pus bazele formațiunii politice care avea să marcheze istoria României moderne. Originile mișcării liberale trebuie însă căutate cu mult mai devreme, în perioada pașoptistă, momentul 1875 constituind doar instituționalizarea și coagularea unor grupări care existau deja pe scena politică. După 1866 liberalii au jucat practic rolul principal în procesul de modernizare a României.
Primul președinte al Partidului Național Liberal a fost Ion C. Brătianu. În 1877, în timpul guvernării liberale, România și-a proclamat independența. Partidul Național Liberal a contribuit semnificativ la dezvoltarea și reformarea societății românești, fiind primul partid care a pledat, în 1892, pentru introducerea sufragiului universal. În toată această perioadă, liberalismul a devenit fundamentul ideologic pe care s-a construit România modernă, iar liberalii au acționat sub principiul „Prin noi înșine!” care este și astăzi deviza Partidului Național Liberal.
La finele Primului Război Mondial, România și-a împlinit obiectivul național al Marii Uniri, în timp ce la putere se afla tot un cabinet liberal. De altfel, PNL s-a aflat la guvernare aproape neîntrerupt între 1914 și 1919 (cu excepția perioadei martie-noiembrie 1918). Perioada interbelică a fost una prolifică pentru România și pentru liberali, care au promovat reforma agrară, organizarea administrativă unitară, o nouă legislație electorală și măsuri de refacere a economiei. Liberalii s-au aflat la putere în perioada 1922-1928 (cu o mică întrerupere între martie 1926 și iunie 1927) și apoi în intervalul 1933-1937. Activitatea PNL a fost suspendată între 1938 și 1944, când a fost reluată doar pentru o scurtă etapă.
După cel de-al Doilea Război Mondial regimul comunist a stopat progresul României în termeni de construcție democratică. Instaurarea unui sistem totalitar a însemnat abolirea pluralismului politic și dizolvarea partidelor politice democratice, inclusiv a PNL, care și-a încetat activitatea în noiembrie 1947. Mulți dintre fruntașii liberali au murit în închisorile comuniste, plătind cu viața credința în principiile democratice și valorile liberale, în vreme ce alții au fost fortați să ia calea exilului. Timp de aproape 50 de ani, liberalii din exil, mulți dintre ei foști lideri ai studenților și tineretului PNL, au continuat să-și promoveze ideile și crezurile și au păstrat viu spiritul PNL.
În 1989, după căderea comunismului, o parte dintre aceștia s-au întors în țară pentru a reorganiza și reconstrui Partidul Național Liberal, cărora li s-au alăturat personalități din țară. Printre cei care au repus bazele formațiunii liberale s-au numărat Dan Amedeo Lăzărescu, Nicolae Enescu, I.V. Săndulescu, precum și Radu Câmpeanu, primul președinte postcomunist al PNL. În primele zile ale anului 1990, PNL s-a reînregistrat ca partid politic și a început o nouă etapă din existența sa politică.
În anii ‘90 mișcarea liberală a experimentat o perioadă relativ tumultoasă, caracterizată prin sciziuni succesive, fragmentări și tentative de unificare. Toate au făcut parte din procesul de construcție instituțională a PNL, care a reușit să aducă sub sigla sa nu doar grupările care se revendicau din zona liberalismului, ci s-a impus ca pol de centru-dreapta pe scena politică din România. Procesul reunificării liberale a început sub președinția lui Mircea Ionescu-Quintus. Ca parte a Convenției Democratice, alianța opoziției unite, PNL a participat la coaliția de guvernare din perioada 1996-2000, deținând portofolii importante în cabinet, precum finanțele și economia pentru o perioadă sau cel al justiției.
După 2001, PNL și-a întărit poziția absorbind și alte partide considerate compatibile ideologic și și-a continuat procesul de consolidare organizatorică internă, extinzându-și baza locală și sporindu-și forța filialelor din teritoriu. În 2003, PNL a devenit parte a Alianței Dreptate și Adevăr – Alianța DA PNL-PD, iar după alegerile parlamentare din 2004, președintele PNL de atunci, Călin Popescu-Tăriceanu, a devenit primul premier liberal al României după căderea comunismului. În timpul guvernării PNL, România a atins un nivel de dezvoltare economică fără precedent, sub impulsul unor politici liberale, incluzând reducerea fiscalității, încurajarea inițiativei private și a investițiilor. Din punct de vedere politic, forța electorală a transformat PNL într-unul dintre cele trei partide mari din România.
În 2009, Crin Antonescu a devenit președintele PNL și a dus formațiunea politică la cel mai mare scor din ultimele două decenii. De asemenea, Crin Antonescu a fost candidatul partidului la alegerile prezidențiale din același an, clasându-se pe locul 3.
În 2011, Partidul Național Liberal a format alături de Partidul Conservator (PC) Alianța de Centru Dreapta (ACD). Aceasta și-a unit mai departe forțele cu Partidul Social Democrat, punându-se astfel bazele Uniunii Social Liberale (USL), proiectul politic al opoziției unite. USL a preluat guvernarea României în mai 2012, în urma unei moțiuni de cenzură asupra Guvernului Ungureanu, și a câștigat alegerile parlamentare din decembrie 2012. Partidul Național Liberal a rămas parte a USL și a guvernării până în februarie 2014, când liberalii au anunțat sfârșitul Uniunii Social Liberale, respectiv ieșirea de la guvernare.
După alegerile europarlamentare din mai 2014, Partidul Național Liberal și Partidul Democrat Liberal au decis să nominalizeze un candidat comun pentru alegerile prezidențiale din 2014, să fuzioneze în viitor și să devină parte a familiei populare europene. Klaus Iohannis, noul președinte al PNL, a devenit candidatul alianței formate din cele două partide, Alianța Creștin Liberală (ACL). În 16 noiembrie 2014, Klaus Iohannis a fost ales președinte al României, devenind primul președinte liberal din istoria țării.
După câștigarea alegerilor prezidențiale, PNL și PDL au fuzionat și au adoptat un nou statut, copreședinți ai noului PNL devenind Alina Gorghiu și Vasile Blaga.
Începând cu luna decembrie 2016, Raluca Turcan devine președinte interimar al PNL.
În cadrul congresului partidului din data de 17 iunie 2017, Ludovic Orban este ales Președinte al PNL, obținând 78% din voturile celor peste 4500 de delegați, în competiția cu Cristian Bușoi.